La vera importanza, religiosa e strategica di questo luogo, si manifesta al tempo della calata dei barbari ed inizia decisamente quando sono in corso conflitti fra Romani d'oriente (i bizantini), che sotto Giustiniano avevano riconquistato l'Italia, e Longobardi. Nel 569 i Longobardi passarono le Alpi occupano rapidamente l'Italia settentrionale, sottraendola al controllo dell� impero bizantino. Tutta? No. La parte più ricca di Como e dei paesi vicini si raccoglie con i suoi tesori sull'Isola, sotto la guida del generale Francione, e prosegue la resistenza e tiene ancora alta a lungo la bandiera dell'Impero. In breve la piccola isola si copre di case, chiese e fortificazioni. In questi tempi viene chiamata Cristopolis (Città di Cristo) visto anche che un sacerdote britannico aveva portato sull'Isola il Sacro Calice, oggi noto come Santo Graal.
Durante il Medio Evo l'isola e la terraferma circostante, note come Isola Comense o Cumana, assumono importanza economica e politica. L' Isola Comacina comincia ad apparire nella storia comasca potenza individuale, indipendente, alleata o nemica di Como secondo momenti e circostanze. Nel 1100 il Comune di Isola Comacina risulta già costituito e va aumentando di ricchezza e di prosperità intrattenendo amichevoli rappporti con Milano. Su questo scenario si presenta però il fantasma di una guerra fosca e leggendaria, quella tra Como e Milano, alla quale l'Isola partecipa come alleata della capitale lombarda. Nel 1118 inizia la guerra dei dieci anni tra Como e Milano che si conclude nel 1127 con la sconfitta di Como
Como poi risorgerà con la protezione dell' imperatore Federico Barbarossa. Nel 1169 i guerrieri di Como,uniti a Barbarossa e con l'aiuto delle tre Pievi (Dongo, Gravedona, Sorico) invadono l' isola apportandovi stragi e distruzioni. Le fortificazioni vengono abbattute in modo da non essere più riedificate; le chiese (secondo lo storico Primo Tratti l' isola al momento della distruzione ne doveva possedere ben nove) sono rase al suolo tranne una. Barbarossa in un decreto del 1175 vieta la ricostruzione di fortezza, chiese e case.
E non bastando la distruzione totale, l'Isola venne scomunicata dal vescovo di Como Vidulfo:
"Non suoneranno più le campane, non si metterà pietra su pietra, nessuno vi farà mai più l'oste, pena la morte violenta".
Da allora nessuno più torna ad abitare l'Isola a causa della maledizione L'isola viene ceduta dal Vescovado alla famiglia Vacana. Nel 1914, gli eventi subiti dal Belgio durante l'inizio della seconda guerra mondiale inducono il proprietario Augusto Giuseppe Caprani, a lasciare l'isola in eredità di S.M. il Re del Belgio Alberto I, in segno di solidarietà. Nel maggio del 1920 il Re del Belgio dona l'Isola alla Stato Italiano per farne luogo di riposo per artisti belgi ed italiani e lo Stato Italiano a propria volta la destina all'Accademia di Brera. Le villette che ospitano artisti e letterati e che oggigiorno ne fanno uno dei poli più importanti ed interessanti della cultura lariana vengono completate solo più tardi per via della morte del re del belgio avvenuta scalando le ardenne.
